- Zes machinegeweren van kaliber .50 gemonteerd in de vleugels, met 250 granaten per kanon.
- Tot 2.000 pond aan bommen of raketten, gedragen op externe hardpoints onder de vleugels of romp.
- Vier 5-inch HVAR's (High Velocity Aircraft Rockets), gedragen op externe hardpoints onder de vleugels of romp.
De bewapening van de P-51 was ontworpen om hem de vuurkracht te geven om vijandelijke vliegtuigen in zowel lucht-lucht- als lucht-grondgevechten aan te vallen. De machinegeweren van het kaliber .50 waren effectief tegen zowel vijandelijke vliegtuigen als gronddoelen, terwijl de bommen en raketten konden worden gebruikt om vijandelijke installaties en vestingwerken te vernietigen. De HVAR's waren een bijzonder effectief wapen tegen gronddoelen, omdat ze vanaf een afstand konden worden gelanceerd en nauwkeurig genoeg waren om specifieke doelen te raken.
De bewapening van de P-51 was een belangrijke factor in zijn succes als gevechtsvliegtuig. De Mustang was een van de meest effectieve gevechtsvliegtuigen uit de Tweede Wereldoorlog en zijn bewapening speelde een sleutelrol in dit succes.
