De motor van de Murciélago is gemaakt van aluminium en beschikt over vier nokkenassen, variabele kleptiming en directe brandstofinjectie. Hij heeft een compressieverhouding van 11:1 en wordt gesmeerd door een dry-sump-systeem. De V12-motor is gekoppeld aan een handgeschakelde zesversnellingsbak die het vermogen via een centraal differentieel met viskeuze koppeling naar de achterwielen stuurt.
De auto beschikt ook over een vierwielaandrijving die de tractie en stabiliteit helpt verbeteren, vooral bij hoge snelheden of onder uitdagende wegomstandigheden. Deze geavanceerde aandrijflijn geeft de Murciélago zijn indrukwekkende prestatiemogelijkheden.
Bovendien is de motorruimte van de Murciélago ontworpen voor gemakkelijke toegang en onderhoudsgemak. De motorkap scharniert aan de voorzijde en gaat naar boven open, waardoor de motor zichtbaar wordt, terwijl de luchtinlaat en andere componenten gemakkelijk toegankelijk zijn voor onderhoud en reparaties.